Kivizsgálás

Jellemző tünetek: haskörfogat növekedése, teltségérzés, tartós alhasi fájdalom, gyakori vizelési inger.

Ha a panaszok hátterében felmerül a petefészekrák gyanúja, a betegség igazolására és kiterjedtségének felmérésére különböző vizsgálatokra van szükség.

• Kórtörténet részletes kikérdezése, érintve a családban előforduló daganatos megbetegedéseket - pozitív családi anamnézis a diagnózist segítő információ lehet.

• Nőgyógyászati tapintásos vizsgálat során a belső női nemi szervek nagyságát, elhelyezkedését, a daganat környező szervekhez és a medencefalhoz való viszonyát, valamint a hashártya érintettséget lehet közelítőleg felmérni. Tükörvizsgálattal a hüvely és a méhszáj vizsgálható. A növekvő petefészekdaganat a petefészek megnagyobbodását eredményezi, a megnagyobbodott petefészek pedig jól tapintható. Azonban a megnagyobbodott petefészkek tapintása nem jelent petefészekrákot, mivel a jóindulatú daganatok (melyek a petefészkek daganatainak 80%-át teszik ki) is okozhatják a méret növekedését, megnagyobbodáshoz vezethetnek.

• Ritkán egyidejűleg végzett hüvelyi és végbélvizsgálatra is szükség van.

Az ultrahangos vizsgálatnak két fajtája van: hüvelyi és hasi ultrahang. A készülék által kibocsátott hanghullámok visszaverődése által képződik a kép a vizsgált területről, amely mutatja a méh, a petevezetékek, a petefészkek és a környező szövetek állapotát.

• A hüvelyi ultrahang vizsgálat során a hüvelybe vezetett ultrahang-vizsgálófej (ún. transzducer) segítségével sokkal közelebbi, jobb kép kapható a belső nemi szervekről és a daganat nagyságáról, érellátásáról valamint annak közvetlen környezetéhez való viszonyáról és szabad hasi folyadék meglétéről (ún. IOTA-score). A vizsgálat nem jár sugárterheléssel, és általában fájdalommentesen kivitelezhető.

• Hasi ultrahang vizsgálat során a hasfalon keresztül az összes hasi szerv vizsgálható. Segítségével megállapítható, hogy a daganat a hasüregen belül mekkora kiterjedésű, vannak-e nagyobb áttétek vagy hasi folyadék (ascites). A vizsgálatot a hasfalra kent kontaktgél segítségével végzik. Az ultrahangvizsgálat során lehetőség van ún. core-biopszia elvégzésére mely a hüvelyfalon vagy hasfalon át bevezetett vékony tű segítségével, ultrahang ellenőrzés mellett történő mintavételt jelent, ami aztán szövettani vizsgálatot tesz lehetővé, így pontos szövettani diagnózist ad. Core-biopsziát kiterjedt folyamat esetén vesznek, amikor korai, petefészken túl még nem terjedő folyamatról van szó az UH-kép vagy képalkotó vizsgálatok eredményei alapján, akkor a daganat „felstádiumozását” kerülendő (melyet a mintavétel okozna) core-biopsziát nem vesznek, hanem az a primer műtét során kerül megállapításra.

• Mellkas röntgen segítségével a mellüregi folyadékképződést lehet kizárni vagy megerősíteni.

• Vérvétel során a vérképen, ionszinteken, vese- és májfunkciós értékek vizsgálatán kívül speciális tumormarkerek (CA-125, HE4, más tumormarkerek) szintje is megállapításra kerül. Ezek segítenek a daganat gyanújának megerősítésében, a terápia során annak hatékonyságának felmérésében, és a kezeléseket követően a daganat kiújulásának időben történő felismerésében.

• A hasi folyadékból történő diagnosztikus mintavétel során daganatos sejtekhez lehet jutni, melyek vizsgálatával meg lehet erősíteni a diagnózist. A nagy mennyiségű ascites terápiás célú punkciója (azaz a hascsapolás) a beteg panaszait - feszülő has, teltségérzet, étkezési nehézség, nehézlégzés, mely különösen fekvő helyzetben válik kifejezetté, illetve megnehezíti a páciens mozgását is - jelentősen csökkenteni tudja. A beavatkozás helyi érzéstelenítésben történik.

• Képalkotó vizsgálatok: Petefészek-daganat gyanúja esetén az ultrahangvizsgálaton túl szükséges lehet kismedencei MR, és mindenképp szükséges mellkas-has-kismedencei CT-vizsgálat elvégzése. A kismedencei MR szerepe elsősorban azon esetekben meghatározó, amikor az ultrahangvizsgálat alapján nem egyértelmű a folyamat malignus volta. Az MR-vizsgálat ezen túl segíthet a petefészek környezeti infiltráció, ún. bélrendszeri érintettség megállapításában is. A mellkas-has-kismedencei CT-vizsgálatnak a petefészek-daganatok esetében kiemelkedő szerepe van az áttétek feltérképezésében, a folyamat operálhatóságának minél jobb megítélésében. A korábban említetteknek megfelelően a petefészek rosszindulatú folyamatai sok eseteben akkor okoznak panaszt, mikor áttétképződés már kialakult, így felismerésük is előrehaladott stádiumban gyakori. Érthető tehát, hogy a CT-vizsgálat ezért nagy jelentőségű, hiszen a hasüregen túl információt szolgáltat a mellkasi státusz és a kismedence megítélésében is.  A CT-vizsgálat eredménye alapján ad javaslatot az onkoteam a primer műtét vagy szisztémás kezelés (azaz kemoterápia) kérdésére, tehát a választandó terápiáról. A CT-vizsgálatnak a kemoterápiás kezelés során a válaszreakció megítélésében és a követés során az esetleges kiújulás felismerésében is kiemelt szerepe van.  A PET-CT vizsgálatnak a petefészek-daganatok primer kivizsgálásában kisebb jelentőség jut, hiszen legtöbb esetben CT-vel is jól látható eltérést okoz, azonban recidíva esetén, különösen a nyirokcsomók tekintetében szerepe lehet a korai felismerésben, mikor a tumormarker emelkedik, de CT-n egyértelmű lézió nem látható. Amennyiben a vesefunkciók rendben vannak, az MR és a CT-vizsgálat előtt kontrasztfolyadékot kell fogyasztani, amely elősegíti a tisztább kép alkotását. A vizsgálat során háton kell feküdni, a vizsgálóasztal egy alagút-szerű gépben mozog, melynek folyamán a gép felvételeket készít minden irányból, amely később egy részletes képpé áll össze számítógép segítségével, és ezt a radiológus elemzi.

• Colonoscopia (béltükrözés), és cystoscopia (hólyagtükrözés) segítségével a vastagbélre és a húgyhólyagra való daganatos ráterjedést lehet megállapítani - amennyiben a képalkotó vizsgálat (CT és MR) nem ad erre vonatkozóan egyértelmű információt -, ennek ismerete a műtéti ellátás tervezése során fontos lehet. A vizsgálatokat adott esetben bódításban, megfelelő előkészítést követően végzik. A vizsgálat során egy csövet vagy katétert vezetnek a végbélbe vagy a húgyhólyagba.

Amennyiben a képalkotó vizsgálatok eredménye alapján nem egyértelmű a petefészek elváltozás dignitása, vagy a kép alapján rosszindulatúnak tűnik, de nem kiterjedt folyamatról van szó, úgy műtét jön szóba. 

Kérdéses szövettan (jó vagy rosszindulatú, esetleg ún. borderline) esetén a műtét első lépése az elváltozás eltávolítása és műtét közben fagyasztásos vizsgálat végzése. Ezt patológus kollégák végzik, fontos kiemelni, hogy ez nem pontos szövettani diagnózist ad, hanem annak eldöntésében segít, hogy jó vagy rosszindulatú, esetleg borderline folyamatról van szó, így tehát a műtét további lépéseit határozza meg. Előfordulhat az a helyzet is, mikor a képalkotó alapján nem egyértelmű a folyamat kiterjedése, ilyenkor a műtét ún. diagnosztikus beavatkozás a szövettani tisztázásra és a kiterjedés, azaz operálhatóság megállapítására.

Fontos tudni, hogy a petefészek elváltozások többsége jóindulatú, amely a műtétet követően nem igényel további kezelést.

A petefészekrák kivizsgálását és a diagnózis megszületését követően a daganat kezelésében jártas szakemberek - az onkológiai szakbizottság, az onkoteam tagjai - közösen tesznek javaslatot az egyénre szabott kezelésre.

Stádiumok

A stádium meghatározásában a folyamat lokális kiterjedése, távoli áttétei, illetve a nyirokcsomó státusz a meghatározó.

TX: Az elsődleges daganat nem ítélhető meg.

T0: Elsődleges daganatra utaló jel nem észlelhető.

I. stádium esetén a folyamat a petefészekre/petefészkekre vagy petevezetőre/petevezetőkre lokalizált.

IA: A daganat egy petefészekre (tokon belüli) vagy egy petevezetékre korlátozódik; nincs daganat a petefészek vagy a petevezeték felszínén; az ascitesben és a peritoneális mosófolyadékban nem találhatók malignus sejtek.

IB: A tokon belüli daganat mindkét petefészket érinti. A daganat mindkét petefészekre (tokon belüli) vagy mindkét petevezetékre korlátozódik; nincs daganat a petefészkek vagy petevezetékek felszínén; az ascitesben és a peritoneális mosófolyadékban nem mutathatók ki malignus sejtek.

IC: A daganat a tokot áttörte, vagy a tok megrepedt, a hasüregben folyadék képződhet (ascites).

A daganat egy vagy mindkét petefészekre vagy petevezetékre korlátozódik, az alábbiak valamelyikének fennállása mellett:

• T1c1 / IC1: Sebészi beavatkozás során történt daganatkiömlés (surgical spill)
   
• T1c2 / IC2: A tok műtét előtti megrepedése vagy daganat van a petefészek/petevezeték felszínén
• T1c3 / IC3: Malignus (rosszindulatú) sejtek jelenléte az ascitesben vagy a peritoneális mosófolyadékban

II. stádiumban a betegség a petefészkekre/petevezetőkre, illetve a kismedence szintjét meg nem haladó szervekre lokalizált (pl. méh).

IIA: A daganat átterjedt a méhre vagy a méhkürtre.

IIB: A daganat egyéb kismedencei szerveket is érint.

III. stádiumban a daganat a kismedencei szerveken túl áttétet ad a kismedence feletti hashártyára vagy a nagyerek melletti nyirokcsomókba.

IIIA:  A daganat érinti az egyik vagy mindkét petefészket vagy petevezetéket, illetve lehet elsődleges hashártya-daganat is, mikroszkóposan igazolt hashártya-áttéttel a kismedencén kívül, és/vagy áttét jelenléte a retroperitonealis (kismedencei és/vagy paraaortikus) nyirokcsomókban.

IIIA2: Mikroszkópos, a kismedencén túli (a medence felső pereme fölötti) hashártya-érintettség, retroperitoneális nyirokcsomóáttéttel vagy anélkül.

IIIB: Makroszkópos (szabad szemmel látható) hashártyai áttétek a kismedencén kívül, amelyek legnagyobb mérete legfeljebb 2 cm, retroperitoneális nyirokcsomóáttéttel vagy anélkül.

IIIC: Makroszkópos hashártyai áttétek a kismedencén kívül, amelyek legnagyobb mérete meghaladja a 2 cm-t, retroperitoneális nyirokcsomóáttéttel vagy anélkül.

(Beletartozik az is, ha a daganat a máj vagy a lép tokjára terjed, de magát a szervállományt nem érinti.)

Szövettan tekintetében több csoportot különíthetünk el, amelyek alapvetően meghatározzák a kezelés módját. 

Adott szövettan dönti el, hogy nyirokcsomó-eltávolítás milyen magasságig indokolt, vagy, hogy a vakbelet például ki kell-e venni. Ugyanígy a szövettani típus határozza meg a kemoterápia fajtáját is, és következtethetünk a betegség lefolyására is akár.

FONTOS: A nőgyógyászati daganatok kezelése onkológiai centrumban történjen, erre a területre specializálódott nőgyógyász onkológus, klinikai onkológus, daganatsebész által!

Génvizsgálat

Molekuláris patológiai vizsgálat

Ezek olyan vizsgálatok, amelyek előre jelezhetik, hogy az adott daganatra milyen gyógyszer lehet hatásos. Azt vizsgálják, hogy van-e mutáció a génekben, ha igen, akkor ezek meghatározásra kerülnek, majd az eredmények függvényében megállapítható, hogy van-e olyan kezelés, ami a betegnek segíthet a gyógyulásban, vagy az élet meghosszabbításban. Szekvenálásnak hívjuk a daganatsejtek felépítésének, mutációinak kimutatását, a daganatsejtek elemzését. Nagyon költséges eljárás. Fontos hangsúlyozni, hogy azokat a molekuláris génvizsgálatotokat, melyek a kezelést befolyásolják, vagy amelyek jelenlétében van gyógyszeres kezelési lehetőség, specializált daganatközpontban, államilag finanszírozva is el lehet érni.

Géntérkép

Az emberi géntérkép elkészítése áttörést hozott az orvostudományban. Azon túl, hogy megismertük az emberi genomot, új utakat nyitott meg a betegségek genetikai eredetének feltérképezésére. Ma már nem csak ritka genetikai betegségeket lehet vizsgálni ezekkel a módszerekkel, géntérképünk többek között azt is megmutatja, hogy hordozunk-e olyan mutációkat, amelyek betegségeket okoznak, illetve, hogy van-e olyan eltérés, amely segít a betegség kezelésében. Sajnos kevesebb a terápia, mint a kimutatott mutációk, de a teljes géntérkép megismerése segíti a tudomány fejlődését, új lehetőségek feltárását, rengeteg adatot szolgáltat.

A teljes géntérkép elkészítése nagyon költséges, és csak kivételes esetben támogatja a biztosító. A daganatos betegségek diagnosztikájában ugyanakkor egyre nagyobb szerepet kapnak a molekuláris genetikai vizsgálatok, amelyek a daganat jellemzőinek részletes feltérképezése révén hatékony, egyénre szabott kezelést tesznek lehetővé. Fontos hangsúlyozni, hogy azokat a molekuláris génvizsgálatokat, melyek a kezelést befolyásolják, vagy amelyek jelenlétében van gyógyszeres kezelési lehetőség, specializált daganatközpontban államilag finanszírozva is el lehet érni.
 

BRCA

A BRCA a Breast Cancer (emlőrák) angol rövidítése. Elsőként az emlőrák kapcsán ismerték fel ezt a gént, innen jött az elnevezés. Ezek a gének minden emberben megtalálhatóak.

A BRCA1 és BRCA2 gének olyan fehérjéket kódolnak, amelyeknek az a feladata, hogy segítsenek a sejtben létrejövő DNS-károsodások javításában, és így biztosítsák a sejtek normális működését. 

Előfordul, hogy valamelyik BRCA gén működése meghibásodik (ezt nevezzük mutációnak), emiatt a DNS-hibajavítás nem működik megfelelően, ami daganatképződéshez vezethet. A mutáció megjelenhet csak a daganatszövetben – ez nem öröklődik, vagy a test valamennyi sejtjében - ilyenkor örökletes BRCA-mutációról beszélünk.

Ez a mutáns gén generációkon keresztül öröklődhet, és elsősorban az emlőrák és a petefészekrák kialakulására hajlamosít, de egyéb daganattípusokban is szerepet játszik, pl. prosztatarák, hasnyálmirigyrák. Fontos tudni, hogy nem minden petefészekrák, illetve emlőrák hátterében áll BRCA-mutáció.

A BRCA jelentősége

• Ha a családban halmozottan fordult elő emlőrák, petefészekrák, hasnyálmirigy- vagy prosztatarák, különösen fiatal korban, akkor érdemes megnézetni a BRCA-mutációt, mert ez öröklődhet. A vizsgálat vérből történik, és genetikai tanácsadás előzi meg. Ha igazolódik a mutáció, szakorvosi konzultációt folytatnak le, hogy az emlő- és petefészekrák kialakulásának kockázatát csökkenteni tudják, illetve időben felismerjék, ha daganat alakul ki. Erre térítésmentesen az Országos Onkológiai Intézetben (Budapest), a Semmelweis Egyetemen (Budapest), a SZTE Klinikai Központban (Szeged) van lehetőség. Ezek mellett magánúton is elérhető a tanácsadás és a BRCA-tesztelés.

• Ha már kialakult a petefészekrák, a terápiaválasztás miatt fontos tudni, hogy fennáll-e a BRCA-mutáció, mert befolyásolja a terápiát, új lehetőségeket nyit meg. Személyre szabott terápia, ún. fenntartó terápia adható a BRCA 1, 2 mutáció-pozitív betegeknek. Ilyenkor a daganatból célszerű elvégezni a vizsgálatot, erre több intézetben van lehetőség. Ezt a kezelőorvos (onkológus) kérheti meg.
   

HRD - Homologous recombination deficiency, homológ rekombinációs deficiencia

A DNS-hibajavítás a sejtekben állandóan zajló folyamat, amely elengedhetetlen a túléléshez. DNS-károsodást okozhatnak az anyagcsere-folyamatokból származó melléktermékek (reaktív oxigéngyökök) és külső környezeti tényezők, például UV-sugarak, egyéb sugárzás, szintetikus vegyszerek, toxinok stb., aminek következtében naponta több százezer molekuláris károsodás alakul ki egy-egy sejtben. Ezek a károsodások roncsolják a DNS szerkezetét, így megváltoztathatják a génekben kódolt információk olvasását, a javításukra szolgáló mechanizmusok folyamatosan működnek.  A DNS kettős spirálszerkezetét ért károsodás típusától függően többféle javítási stratégia létezik.

Amikor a kromoszóma két szála közül csak az egyik hibás, a másik szál használható mintaként, ami alapján megtörténhet a károsodott szál javítása. Az egyszálú törések javítására szolgálnak például a kivágó mechanizmusok, amelyek eltávolítják a károsodott nukleotidot (a DNS építő egysége), és a helyére egy sértetlent építenek be úgy, hogy a másik DNS szál nukleotidját kiegészítse. Ilyen a báziskivágó javítás, amely egyetlen károsodott nukleotidot javít ki.  A  nukleotidkivágó javítás 2‒30 nukleotid hosszúságú károsodott szakaszokat, az össze nem illő párokat javítja ki (mismatch repair), illetve a  DNS megkettőződése és az azt követő rekombináció során keletkező hibás nukleotidpárokat is kijavítja.

Kettősszálú törés esetén a javítás két fontos mechanizmusa:  a nem homológ végek összekapcsolása, illetve az ún. homológ rekombinációs javítás. A rekombinációs javító mechanizmus túlnyomórészt a sejtciklus azon fázisaiban működik, amelyekben a DNS megkettőződik, vagy már megkettőződött. Az emberi genomban sok gén több példányban van jelen, így az azonos szekvenciák (gének sorrendje) több forrásból elérhetők. Az ilyen másolatokra hagyatkozó rekombinációs javítás azonban kromoszomális átrendeződésekhez vezet.

A „nem homológ végek összekapcsolása” során a törés két vége szekvencia-minta nélkül kapcsolódik össze, gyakran DNS-szekvenciák vesznek el, így ez a javítás mutációt is okozhat.

Vannak, akiknek a szervezete nem tudja kijavítani azokat a hibákat, amelyek a DNS-ükben jelennek meg, amikor új sejteket hoznak létre. Ezt homológ rekombinációs hiánynak (HRD) nevezik.
A daganatos sejtekben, amelyekben hiányoznak a hatékony homológ rekombinációs javítás alapvető funkcionális összetevői, mint például a BRCA1/2, vagy az egyéb, úgynevezett HRR-ben (homológ rekombinációs repair-ben, vagyis javításban) szerepet játszó gének, a DNS kettős spirál törések nem tudnak pontosan vagy hatékonyan kijavítódni, ami jelentős homológ rekombináció hiányhoz (HRD: homológ rekombinációs deficiencia) vezet.  Ilyenkor  az alternatív és „hibahalmozó” útvonalak aktiválódnak, mint például a „nem homológ vég-a-véghez illesztés”, ami a genom nagyfokú instabilitáshoz vezet. A DNS megkettőződési ciklusok során ez az instabilitás fokozódik.

A HRD (homológ rekombinációs deficiencia) és a kialakuló genom-instabilitás különböző elváltozások ill. nagy átrendeződések formájában jelenik meg a kromoszómán. Ezen elváltozások, az ún. genomikai „hegek” kimutathatóak, és ezek alapján, meghatározott kritériumok szerint egy összetett pontszám számolható ki. Bizonyos HRD-pontszámok magában foglalják a BRCA1/2 gének mutációját és/vagy a genomikai instabilitást, így egy határérték segítségével megállapítható a HRD-pozitivitás. A BRCA- illetve a HRD-státusz, valamint a platina-érzékenység (platina-alapú kemoterápiára adott megfelelő válasz) fontos előrejelző tényezője a petefészekrák fenntartó kezelésében alkalmazott ún. PARP-inhibitorok hatásosságának.

Általánosan szükséges vizsgálatok ADC-terápiák előtt

1. Immunhisztokémiai (IHC) vizsgálat

Ez a leggyakoribb módja annak, hogy megállapítsák, a daganatsejtek expresszálnak-e egy adott célfehérjét (pl. Trop-2, HER2, folátreceptor alfa / FRα, Nectin-4 stb.).
Pl.:

• HER2 IHC – ha a célzott szer HER2-t céloz ( emlőrákoknál és méhtestráknál)
• FRα IHC – folate receptor alpha (petefészekráknál): egy sejtfelszíni fehérje, amely egyes daganatokban túlzott mértékben van jelen, különösen bizonyos petefészekrákokban. Az IHC (immunhisztokémiai) vizsgálat során patológiai mintán megállapítják, hogy a daganatsejtek felszínén milyen mértékben expresszálódik az FRα. Egyes célzott terápiák csak akkor alkalmazhatók, ha a daganat FRα-pozitív.
  Az FRα IHC vizsgálat megmutatja, hogy az adott beteg alkalmas-e ilyen célzott kezelésre.
• Trop-2 IHC - teljes nevén: trophoblast cell surface antigen 2 - egy sejtfelszíni fehérje, ami többféle daganatsejten túlzottan kifejeződik, azaz nagy mennyiségben jelen van a sejtek felszínén - miközben az egészséges szövetekben csak kis mennyiségben található meg. A Trop-2 magas expresszióját (jelenlétét) mutató petefészekrákos és méhtestrákos esetekben a célzott terápiás lehetőségek jelenleg klinikai vizsgálat alatt állnak. A patológus megvizsgálja, mennyire intenzíven és milyen sok sejt expresszálja a Trop-2-t. Az eredményt gyakran „magas”, „közepes”, „alacsony” vagy „negatív” kifejezésekkel írják le.

2. Molekuláris diagnosztika / genetikai vizsgálatok

• Next-generation sequencing (NGS) vagy egyéb PCR-alapú vizsgálat néha kiegészítheti az IHC-t, ha a célzott terápia meghatározott genetikai eltérésekhez kötött.
• MSI-státusz vagy MMR-deficiencia is fontos lehet egyes endometriumrák altípusoknál (ezek inkább immunterápiák indikációihoz, de az ADC-vizsgálatoknál is fontos lehet a beteg profilozásában).
   

3. Tumorszövet szükséges

• Friss vagy archivált biopszia/műtéti minta szükséges a vizsgálatok elvégzéséhez.
• Néha új mintavétel indokolt, ha régi a szövet, vagy nem elegendő.